Neue Hoffnung für junge Menschen mit seltenem Krebs
Ein Forschungsteam aus Deutschland entschlüsselt die Vielfalt von Sarkomen – für gezieltere Therapien und bessere Heilungschancen. Durch präzise Einblicke in Tumorzellen und ihre Umgebung rückt eine personalisierte Behandlung in greifbare Nähe.
Sarkome sind seltene Tumoren des Knochens oder Weichgewebes, die besonders häufig bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftreten. Die Zellen in einem Sarkom unterscheiden sich häufig stark voneinander und verändern sich zudem im Laufe der Zeit. Dieses Phänomen wird als Tumorheterogenität bezeichnet (s. Infokasten). Bislang ist die Chemotherapie eines der wichtigsten Behandlungsverfahren – doch Prof. Dr. Stefan Fröhling, der Arzt und Krebsforscher am NCT in Heidelberg, betont deren begrenzte Wirksamkeit: „Einige Sarkomarten reagieren am Anfang gut darauf, doch leider kommt es häufig zu Rückfällen, die dann schwer behandelbar sind. Wir brauchen wirkungsvollere Therapiemöglichkeiten.“
Hier setzt das im Jahr 2022 gestartete Projekt HEROES-AYA an, das im Rahmen der Nationalen Dekade gegen Krebs vom Bundesforschungsministerum gefördert wird: Es will die enorme Vielfalt in Sarkomen besser verstehen, um künftig maßgeschneiderte Therapien entwickeln zu können.
Tiefer Einblick ins Tumorgeschehen
Seit Projektbeginn haben die Forschenden des HEROES-AYA-Konsortiums Gewebeproben von ca. 150 Patientinnen und Patienten entnommen und im Detail untersucht. Zusätzlich griffen sie auf bereits vorhandenes Material aus Biobanken zu und werteten von 56 Erkrankten Proben aus, die jeweils vor und nach deren Behandlung eingefroren worden waren.
Die Rekrutierung von Patientinnen und Patienten sowie die Datenanalyse von HEROES-AYA lief über zwei etablierte Programme der personalisierten Krebsmedizin – INFORM und MASTER. Diese ermöglichen eine umfassende Untersuchung der Tumoren – einschließlich genetischer Mutationen sowie der Aktivität einzelner Gene und Proteine. Es zeigte sich: Selbst Sarkomzellen mit ähnlichen genetischen Veränderungen können sich unterschiedlich verhalten. Dies deutet darauf hin, dass Therapien nicht allein genetischen Informationen basieren sollten, sondern auch auf Analysen, die die molekularen Abläufe in einem Tumor erfassen.
Frühwarnsystem gegen resistente Klone
Das Team untersuchte zudem gezielt Tumorzellen mithilfe von Einzelzellanalysen. Sie erstellten einen einzigartigen Datensatz mit genetischen Profilen von über 47.000 Sarkomzellen. Der erlaubt die präzise Kartierung ihrer genetischen und molekularen Veränderungen über die Zeit hinweg. So können patientenspezifische Zellklone (s. Infokasten) identifiziert werden, die sich besonders widerstandsfähig gegen Therapien sind. Die Hoffnung: Solche resistenten Klone frühzeitig ausmachen und gezielt zu bekämpfen.
Zudem nutzen die Forschenden bildgebende Verfahren, um den Stoffwechsel im Tumor sichtbar zu machen. Auf diese Weise lassen sich Zellbereiche mit besonders aktivem Wachstum erkennen. Daraus entsteht ein Heterogenitäts-Score, mit dem das Ausmaß der Tumorvielfalt auch durch Radiologische Verfahren bestimmt werden kann – ganz ohne Gewebeentnahme. Ziel ist es, die Einschätzung aus der medizinischen Bildgebung mit den Ergebnissen aus den molekularen und zellulären Analysen zu verknüpfen.
Lebende Zellen, Organoide und die Genschere
Um die biologischen Mechanismen hinter dem Verhalten des Tumors besser zu verstehen, setzt das Forschungsteam auf eine breite Palette innovativer Methoden. Dazu zählen lebende Zellkulturen, an denen sie die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Medikamenten testeten.
Ein zentrales Werkzeug dabei sind Organoide. 35 solcher Mini-Tumoren hat das Team bisher aus frischem Krebsgewebe im Labor gezüchtet. Sie spiegeln die Eigenschaften der Tumoren sehr präzise wider – auch ihre Heterogenität. Mit einer neuen Methode markierten die Forschenden die einzelnen genetischen Klone in den Organoiden und verfolgten so, welche Klone durch eine Therapie verschwinden und welche überleben.
Mit CRISPR-Genscheren schalteten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gezielt Gene aus, um herauszufinden, welche für das Überleben der Krebszellen entscheidend sind. Bei einer bestimmten Sarkomart identifizierten sie so über 300 relevanten Gene, viele spielen eine Rolle bei der Resistenzbildung.
Die Umgebung des Tumors: Freund oder Feind?
Nicht nur die Krebszellen selbst, sondern auch ihre Umgebung – das sogenannte Tumormikromilieu – kann den Tumor wachsen lassen. Das Team untersuchte die Anordnung verschiedener Zelltypen rund um die Tumoren – und entdeckten dabei fünf typische Muster, vor allem bei Immunzellen. „Diese stimmen nicht mit den klassischen Diagnosen überein,“ sagt Prof. Fröhling. „Das könnte eine Chance sein, Sarkome künftig besser zu klassifizieren und gezielt mit Immuntherapien zu behandeln.“
Immuntherapien, bei denen das körpereigene Abwehrsystem gegen den Krebs aktiviert wird, funktionieren bei Sarkomen bisher selten. Die nun identifizierten molekularen Angriffspunkte könnten hier den entscheidenden Unterschied machen.
Forschungsergebnisse auf dem Weg in die klinische Praxis
Die neuen Erkenntnisse liefern nicht nur grundlegende Einblicke in Biologie von Sarkomen, sondern auch konkrete neue Therapieansätze. Auf Basis der HEROES-AYA-Ergebnisse startete die klinische Therapiestudie PAMSARC: Ein für andere Krebsarten zugelassenes Medikament wird dabei an zwei besonders aggressiven Sarkomtypen getestet – mit dem Ziel, Rückfälle zu verhindern oder zumindest hinauszuzögern.
Aktive Patientenbeteiligung auf Augenhöhe
Von Anfang an sind Patientientenvertretende eng in das Projekt eingebunden, damit die Forschung eng an den Bedürfnissen der Betroffenen ausgerichtet bleibt. Eine eigens gegründete Fokusgruppe aus Betroffenen und Vertretenden der Deutschen Sarkom-Stiftung begleitet das Projekt, bringt wichtige Perspektiven ein und hilft, für Betroffene verständliche Studienunterlagen zu entwickeln.
