Zuckerstrukturen auf Tumorzellen: Neue Einblicke für die Immuntherapie bei Nierenkrebs
Warum hilft eine Immuntherapie manchen Menschen sehr gut, anderen aber kaum? Ein Forschungsteam aus Hannover hat einen neuen Ansatz untersucht: Feine Zuckerstrukturen auf der Oberfläche der Krebszellen könnten vorhersagen, wie gut die Behandlung wirkt.
Jede menschliche Zelle ist von komplexen Zuckerstrukturen umgeben, die wie kleine Zweige nach außen ragen. Sie steuern zentrale Prozesse wie die Kommunikation der Zellen untereinander und ihre Interaktion mit dem Immunsystem. In Krebszellen ist dieser Zuckerwald häufig verändert. „Man kann sich die Zelle wie eine Erdkugel mit vielen Bäumen drauf vorstellen. An diesem Wald erkennt das Immunsystem normalerweise, ob eine Zelle gesund oder krank ist“, erklärt Jessica Schmitz, wissenschaftliche Leiterin einer Arbeitsgruppe am Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Krebszellen bauen diesen Wald gezielt um, so Schmitz weiter. „Baumarten, die wichtige Hinweisgeber sind, werden überwuchert oder verschwinden, andere verändern ihre Erscheinung oder wachsen so dicht, dass sie die Sicht verdecken. So verliert das Immunsystem die Orientierung und der Krebs bleibt unentdeckt.“ Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen untersuchte ihr Team diese Zucker systematisch in Gewebeproben von Patientinnen und Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom – der häufigsten Form von Nierenkrebs.
Immuntherapie wirkt – aber nicht bei allen
Im Fokus der Studie stand die Frage, ob diese Zuckerstrukturen mit dem Therapieerfolg von Immuncheckpoint-Inhibitoren zusammenhängen. Diese Medikamente lüften die Tarnkappen von Krebszellen (s. Wie Krebs das Immunsystem täuscht), sodass die körpereigene Abwehr sie erkennen und angreifen kann. Doch es gibt große Unterschiede bei den Erkrankten, sagt Schmitz: „Ein Drittel der Erkrankten reagiert extrem gut auf diese Therapie. Bei einem Drittel wirkt sie extrem schlecht und bei einem weiteren Drittel treten schwere Nebenwirkungen auf“, sagt Schmitz. Warum das so ist, lässt sich bislang nicht zuverlässig vorhersagen, geeignete Biomarker fehlen.
Ein neuer Blick jenseits von Genen und Proteinen
Während sich die Krebsforschung meist auf Gene oder Proteine konzentriert, nahm das Team bewusst eine andere Ebene in den Blick. Zuckerstrukturen unterscheiden sich von Mensch zu Mensch, teilweise stärker als das Erbgut, was darauf hindeutet, dass sie funktionell relevant sein könnten. Die Theorie der Forschenden: Je nach Ausprägung könnte der Zuckerwald auf der Zelloberfläche das Andocken der Wirkstoffe verhindern. Tatsächlich zeigte die Analyse: Zwei bestimmte Zuckerstrukturen treten besonders häufig bei Patientinnen und Patienten auf, die nicht auf die Immuntherapie ansprechen. Das macht sie zu möglichen Biomarker‑Kandidaten – also zu potenziellen Anzeigemolekülen für das Ansprechen auf eine Therapie.
Molekulare Landkarten für präzisere Therapieentscheidungen
Wie die Forschenden vorgingen: Zunächst kartierte das Team die Zuckerstrukturen gesunder Nierenzellen und erstellte eine Referenzlandkarte. Diese zeigt, wo welche Zuckerarten im Normalfall im Gewebe lokalisiert sind. Anschließend analysierten sie Tumorgewebe, das vor Beginn der Immuntherapie operativ entnommen worden war. Mithilfe hochauflösender bildgebender Methoden machten sie pixelgenau sichtbar, welche Zucker wo im Gewebe vorkommen.
Nach Abschluss der Immuntherapie verglichen sie die Ergebnisse mit dem klinischen Verlauf. Die dafür notwendigen Daten stammen aus einer onkologischen Datenbank der MHH in Zusammenarbeit mit der Universitätsmedizin Essen. „Wir sehen molekulare Muster, die mit dem Therapieansprechen zusammenhängen“, sagt Prof. Jan Hinrich Bräsen, ärztlicher Leiter der Arbeitsgruppe. „Diese Zucker sind vielversprechende Kandidaten, um künftig besser zu entscheiden, wem eine Immuntherapie wahrscheinlich nützt und wem nicht.“
Der lange Weg zu praxistauglichen Biomarkern
Um die Zuckerzusammensetzung auf den Krebszellen individuell zu bestimmen, braucht es noch einen praxistauglichen Biomarkertest. Die bisherige Methode zur Bestimmung der Zuckerstrukturen wäre für eine reguläre Anwendung in der Praxis zu teuer. Denkbar sei zum Beispiel ein Antikörper, der die relevanten Zucker in einer Probe nachweist, sagt die Forscherin. „Im Moment sind wir aber auf dem Niveau der Grundlagenforschung, also noch weit entfernt von einer klinischen Anwendung“, macht sie klar.
Zunächst müssten weitere Studien mit größeren Patientengruppen die Studienbefunde bestätigen. „Solche Studien sind nur interdisziplinär möglich“, betont Schmitz. „Es braucht die enge Zusammenarbeit von Onkologie, Pathologie, Biochemie und Bioinformatik, um klinische Daten, Gewebeanalysen und komplexe molekulare Muster zusammenzuführen.“ Dennoch sieht sie ein großes Potential der Entdeckung: „Die Erkenntnisse helfen uns, Tumorzellen besser zu verstehen. Und das ist prinzipiell auch auf andere Tumoren anwendbar.“
