Miniaturchip beschleunigt die Wirkstoffentwicklung
Forschende des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) haben einen neuen Chip für die Weiterentwicklung von Krebsmedikamenten konzipiert. Sie machen sich chemische und physikalische Kräfte zunutze, um mit minimalen Substanzmengen maximale Ergebnisse zu erzielen.
Moderne Krebstherapien setzen gezielt an krankhaften Proteinen in Tumorzellen an. Doch viele dieser Proteine sind bislang nicht behandelbar – rund 80 Prozent gelten als „undruggable“. Da wo es wirksame Medikamente gibt, entwickeln Tumore nach einiger Zeit häufig Resistenzen. Die Folge: Es besteht ein hoher Bedarf an neuen Wirkstoffen. Ein bewährter Ansatz ist es, bekannte Arzneistoffe chemisch zu verändern und zu prüfen, ob sie besser oder anders wirken. Doch die dahinterstehenden Techniken sind aufwendig, zeitintensiv und erfordern große Mengen an Material.
Genau das erleichtert der am KIT entwickelte innovative Chip: Mit ihm lassen sich mehrere hundert Varianten eines zugelassenen Wirkstoffes in nur sieben Tagen an ein und demselben Ort herstellen, analysieren und ihre Wirksamkeit testen. Herkömmliche Methoden benötigen dafür Wochen und mehrere separate Schritte, oft mit einem Ortswechsel verbunden. Statt Millilitern reichen bei dem neuen Verfahren nun 200 Nanoliter Substanz, das Volumen eines Sandkorns.
Wie funktioniert die herkömmliche Methode?
Bislang lösen Forschende die Grundbausteine eines bekannten Wirkstoffs in einer Flüssigkeit und geben anschließend verschiedene Substanzen hinzu, die sich aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften damit verbinden können. Dies geschieht in kleinen Behältnissen mit Vertiefungen, ähnlich einer Mini-Eiswürfelform (s. Bild). Die Flüssigkeit wölbt sich durch die Anziehungskräfte zwischen dem Wasser und der Behälterwand am Rand nach oben. Das erschwert die Durchmischung kleiner Mengen. Daher ist eine Mindestmenge der zum Teil teuren Substanzen erforderlich, meist im Bereich von Millilitern.
Um möglichst viele Kombinationen zu generieren, werden für jede Vertiefung unterschiedliche Varianten an Substanzen beigemischt. Jeder einzelne Schritt – vom Mischen über Reinigen und Analysieren bis hin zum Wirksamkeitstest – erfolgt dabei an unterschiedlichen Orten und manuell.
Der Chip nutzt physikalische Prinzipien clever aus
Das neue Labor-on-a-Chip-Verfahren kommt ohne Vertiefungen aus. Er ist ein flacher Glas-Objektträger mit bis zu 1000 rein chemisch abgegrenzten Versuchsfeldern. Es gibt keine Gefäßwände, an denen etwas haften kann. Dadurch reichen winzige Substanzmengen im Nanoliterbereich für eine gute Durchmischung, was Kosten spart. Auf jedem Feld wird ein Wirkstoff-Grundbaustein mit einem chemischen Anker auf der Glasoberfläche fixiert. Diese Verankerung lässt sich bei Bedarf durch Licht auflösen – ein weiterer Kniff, mit dem sich die Entwickler naturwissenschaftliche Gesetze zunutze machen.
Nun werden verschiedene Substanzen direkt in die Felder eingebracht. Nach einer Einwirkzeit lassen sich nicht gebundene Stoffe einfach durch Eintauchen des Chips in Lösungsmitteln entfernen, der Anker hält den Wirkstoff fest. Bei klassischen Methoden müsste man die Lösung aus jeder Vertiefung absaugen, den Wirkstoff isolieren und in ein neues Gefäß überführen.
Analyse direkt auf dem Chip
Dann lösen die Forschenden die Wirkstoffkandidaten mit Licht vom Glas. So sind sie frei und bereit für die Analyse. Der neue Chip ist so konzipiert, dass er direkt in ein Massenspektrometer gelegt werden kann. Das Glas ist elektrisch leitfähig und gibt ionisierte Moleküle frei, die dann beschleunigt werden. Das Massenspektrometer kann nun die Geschwindigkeit der Teilchen messen und anhand dieser Information die Zusammensetzung der Wirkstoffkandidaten bestimmen. Bei klassischen Verfahren sind dagegen wiederum mehrere manuelle Schritte zur Umbettung und Vorbereitung nötig.
Jetzt wird es spannend: die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler prüfen, ob und wie ihre neu geschaffenen pharmakologischen Substanzen wirken. Dann werden lebende Krebszellen auf jedes Versuchsfeld gegeben. Nach einer Inkubationszeit wird gezählt, wie viele Tumorzellen abgetötet wurden. So lässt sich direkt erkennen, ob und wie stark die Substanz wirkt. Auch hier entfällt manuelle Vorbereitung, wie sie bei klassischen Verfahren notwendig sind.
Erfolgreicher Praxistest
In einer Studie testete das Team seinen Chip erstmals unter realen Bedingungen. Das Ergebnis: Innerhalb von sieben Tagen konnten 325 neue Varianten aus einem etablierten Medikamentenwirkstoff hergestellt werden – 46 davon zeigten eine vergleichbare Wirkung. „Ein vielversprechender Schritt in Richtung neuer Krebstherapien“, sagt Projektleiter Prof. Pavel Levkin vom KIT. Der Chip hat den ersten Praxistest erfolgreich bestanden und könnte die Entwicklung von Medikamenten künftig deutlich beschleunigen.“
