Wie ein ungewöhnlicher Ansatz Krebszellen über ihre Energiequellen angreift
Wenn über neue Wege in der Krebsforschung gesprochen wird, geht es oft um das Immunsystem oder Genfehler im Tumor. Ein internationales Forschungsteam des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns, des Stockholmer Karolinska Instituts und der Universität Göteborg verfolgte einen überraschend anderen Ansatz, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen.
Dafür greift das Forschungsteam die Mitochondrien an, die „Kraftwerke“ der Zellen, und entzieht Krebszellen so den Nachschub an Energie und Baustoffen. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir Krebszellen im Grunde so lange aushungern, dass sie sterben. Dies gelingt ohne große toxische Nebenwirkungen, zumindest im Zeitfenster unserer Studie“, fasst Dr. Nina Bonekamp, die Co-Erstautorin der Studie, ihren Ansatz zusammen.
Was macht Mitochondrien für Krebs so spannend?
Mitochondrien wandeln Nährstoffe in Energie um. Sie besitzen eine eigene Erbgut-Schablone, die mitochondriale DNA (mtDNA). Wird das Ablesen dieser Baupläne gestört, beeinträchtigt dies die Energieproduktion und den Stoffwechsel, so dass sich Zellen schlechter teilen können. „Wir haben ein bestimmtes Enzym ins Visier genommen, die mitochondriale RNA Polymerase POLRMT. Sie ist der Startknopf für die Genexpression in den Mitochondrien und zugleich für die Vermehrung der mtDNA“, erklärt Bonekamp. „Wenn dieser Prozess stockt, fehlt Zellen die Biomasse und schließlich auch die Energie für ungehemmtes Wachstum.“
Das Überraschende ist die gute Verträglichkeit
Erste Grundlagen und Struktureinblicke zu POLRMT und seiner Hemmung hat das internationale Team um Bonekamp und Teamleiter Prof. Nils-Göran Larsson in den vergangenen Jahren veröffentlicht. In Mausmodellen zeigte eine neue Substanzklasse: Vier Wochen orale Gabe wurde gut vertragen, bei gleichzeitig deutlichem Anti Tumor Effekt. „Wir geben ein Molekül, das einen zentralen Prozess in allen Zellen beeinflusst, und die Tiere vertragen es gut“, erklärt Bonekamp. In ihren Versuchen schrumpften Tumoren, ohne dass klassische Nebenwirkungen wie starker Haarausfall auftraten; Leber und Nierenwerte blieben unauffällig. „Das war für uns alle eine große Überraschung.“
Wie kommt die Substanz zu den Mitochondrien? Im Labor wird sie Zellen über das Nährmedium gegeben, im Tiermodell geschluckt und über den Blutkreislauf verteilt. „Wie genau sie in die Mitochondrien selbst gelangt, wissen wir noch nicht bis ins Detail.“ Solche offenen Fragen treiben nun die weitere Forschung in Bonekamps eigener Gruppe an der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg voran, die zum Beispiel untersucht, warum differenzierte Gewebe wie Nervenzellen den Eingriff offenbar besser tolerieren als Tumorzellen.
Von der Idee zum Patienten: Wie Transfer gelingt
Entdeckungen werden erst dann zu Anwendungen, wenn sie rechtzeitig gesichert und professionell weiterentwickelt werden. Das internationale Team des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns hatte sich dafür mit einem auf translationale Arzneimittelforschung spezialisiertem Unternehmen zusammengetan, das vielversprechende Projekte in kommerziell attraktive Wirkstoffkandidaten überführt. „Ohne den Kollaborationspartner Lead Discovery Center (LDC) hätten wir weder das initiale Hochdurchsatz Screening noch die weitere Entwicklung unserer Substanz geschafft“, sagt Bonekamp. In Kollaboration mit dem LDC wurde ein Testsystem entwickelt, durch das mehr als 400.000 Verbindungen geprüft werden konnten, die dann selektiert und zu Leitstrukturen weiterentwickelt wurden. „Ab einem bestimmten Punkt sah alles vielversprechend aus – dann sichert man das Patent für die Molekülklasse und Anwendung.“
Für welche Krebsarten könnte das relevant werden?
Daten deuten darauf, dass POLRMT in verschiedenen Tumoren in ungewöhnlich großen Mengen vorkommt – etwa in Lungen , Knochen , Brust und Hautkrebs sowie bei Leukämien. In einem Leukämie Modell zeigte die Substanz in Kombination mit einem etablierten Chemotherapeutikum besonders gute Effekte; Kombinationen könnten zudem Nebenwirkungen reduzieren, weil die Dosen beider Wirkstoffe sinken. „Gerade therapieresistente Leukämiezellen sind stark von funktionierenden Mitochondrien abhängig – hier sehen wir spezielles Potenzial.“ Noch ist allerdings alles präklinisch. Vor klinischen Studien müssen Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit in unterschiedlichen Modellen bestätigt werden. „Ich hätte mir gewünscht, dass wir in den letzten Jahren schon etwas weiter sind – aber Geduld gehört zur Forschung.“
