Krebsstammzellen: Der Ursprung vieler Rückfälle
Warum kehrt die akute myeloische Leukämie häufig zurück? Forschende haben vier Typen von Leukämiestammzellen identifiziert, die unterschiedlich auf Therapien reagieren. Dies könnte Resistenzen und Rückfälle erklären und gezieltere Behandlungen ermöglichen.
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämieform bei Erwachsenen. Trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten Betroffene Resistenzen oder erleiden Rückfälle. Als eine zentrale Ursache gelten Leukämiestammzellen (LSC), die die Erkrankung antreiben und nach einer Behandlung überdauern können (s. Infokasten unten). Forschende um Prof. Andreas Trumpp vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg haben nun neue Einblicke in die Biologie dieser Zellen gewonnen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass LSC deutlich vielfältiger sind als bislang angenommen.
Vier Leukämiestammzelltypen statt nur einem
Lange gingen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler davon aus, dass AML von einem einzigen Typ von Leukämiestammzellen geprägt wird. Die Analyse von mehr als 150 Patientenproben ergab jedoch ein anderes Bild: „Wir haben mindestens vier unterschiedliche Typen gefunden, die sehr verschieden auf die verfügbaren Therapien reagieren“, erklärt Trumpp. Bei Erkrankten zeigen sich die verschiedenen Typen in unterschiedlicher Zusammensetzung, meist dominiert aber ein LSC-Typ. Diese Entdeckung könnte erklären, warum manche Patientinnen und Patienten dauerhaft auf eine Behandlung ansprechen, während andere Resistenzen entwickeln oder einen Rückfall erleiden.
Wie Leukämiestammzellen den programmierten Zelltod umgehen
Trumpps Team untersuchte diese Typen genauer, insbesondere auf einen natürlichen Mechanismus, mit dem der Körper geschädigte oder entartete Zellen normalerweise beseitigen kann: den programmierten Zelltod. Krebszellen entwickeln häufig Strategien, um diesem Mechanismus zu entkommen.
Die Forschenden stellten fest, dass ein Teil der Leukämiestammzellen das Protein BCL-2 nutzt, um den Zelltod zu verhindern und ihr Überleben zu sichern. Genau hier setzt das Medikament Venetoclax an: Es blockiert BCL-2 und macht die Zellen wieder anfällig für den programmierten Zelltod. Die Studie zeigte jedoch auch weitere Leukämiestammzelltypen, die stattdessen auf alternative Proteine wie BCL‑xL oder MCL setzen, die ebenfalls das Überleben der Krebszelle fördern, gegen die Venetoclax aber nicht wirkt.
Besonders bemerkenswert: Unter dem Druck einer Behandlung können LSC ihre Überlebensstrategie sogar wechseln und von einem der drei Überlebensproteine auf ein anderes umschalten. Das erklärt, warum Resistenzen gegen Venetoclax entstehen können. Das Fatale: „Wenn der Krebs wiederkommt oder resistent wird, wird es klinisch sehr schwierig, die Leukämie im Zaun zu halten“, sagt Trumpp.
Von der biologischen Erkenntnis zum Praxistest
Die Erkenntnis, dass Leukämiestammzellen unterschiedlich auf Therapien reagieren, wirft eine wichtige Frage auf: Wie lässt sich vor Behandlungsbeginn erkennen, welche Stammzelltypen bei einer Patientin oder einem Patienten vorherrschen? Um genau das zu erkennen, entwickelte die Arbeitsgruppe den sogenannten MAC-Score. Dafür werden in den Leukämiestammzellen einer Patientin bzw. eines Patienten die Menge aller drei Überlebensproteine BCL‑2, BCL‑xL und MCL‑1 gemessen. Aus deren Verhältnis lässt sich sehr genau ableiten, ob die individuelle AML voraussichtlich auf eine Behandlung mit Venetoclax ansprechen wird.
Der Test kann im Kliniklabor von Universitätskliniken mit einem Durchflusszytometer, einer Art „Zellscanner“, kostengünstig und schnell durchgeführt werden. „Wenn wir morgens die Probe erhalten, wissen wir am Abend, ob eine Patientin oder ein Patient sehr wahrscheinlich auf Venetoclax ansprechen wird oder nicht“, erläutert Trumpp.
Für Dr. Alexander Waclawiczek, Erstautor der Stammzellstudie, liegt darin ein wichtiger Fortschritt: „Wenn wir die Subtypen kennen, können wir Betroffenen, die nicht von einer bestimmten Therapie profitieren, einen Fehlversuch ersparen.“ Für Patientinnen und Patienten, die von Venetoclax profitieren, wäre das zum Beispiel der lange stationäre Klinikaufenthalt, der während der nebenwirkungsreichen Standardchemotherapie nötig ist. „Denn viele der AML-Patienten können mit Venetoclax ambulant behandelt werden “, sagt Prof. Trumpp.
Auf dem Weg zur personalisierten AML-Therapie
Der MAC-Score wird bereits an einzelnen universitären Zentren eingesetzt und soll nun in größeren klinischen Studien weiter untersucht werden. Hier muss sich das Verfahren noch an größeren Patientengruppen bewähren. Dann, so ist Trumpp überzeugt, „können wir die AML-Therapie in Zukunft stärker an den biologischen Eigenschaften der individuellen AML und insbesondere deren Leukämiestammzellen ausrichten, anstatt alle Patientinnen und Patienten nach ähnlichem Schema zu behandeln.“
