Biologische Medikamente gezielter in Tumorzellen bringen
Viele hochwirksame Medikamente in der Krebstherapie basieren heute auf Antikörpern und anderen biologischen Molekülen. Sie sind sehr zielgenau, stoßen aber an eine harte Grenze: die Zellmembran. Antikörper können nur an Strukturen auf der Zelloberfläche binden. Zahlreiche krankheitsrelevante „Schalter“ im Inneren der Krebszellen bleiben für sie somit unerreichbar.
Genau hier setzt das Synergy‑Projekt CARAMEL („Covalent Chaotropic Membrane Transport for Biotherapeutic Delivery“) an, das durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) gefördert wird. „Wir wollen eine der größten Blockaden der modernen Medizin knacken. Viele der spannendsten Wirkstoffe bleiben vor der Zelle stehen. Wir entwickeln einen Weg, sie effizient und sicher hineinzubringen“, erklärt Prof. Oliver Hantschel von der Philipps‑Universität Marburg. Gemeinsam mit Forschenden der Constructor University Bremen, der Universität Santiago de Compostela und der Universität Bern arbeitet sein Team an einer Technologie, mit der sich große biologische Wirkstoffe gezielt in Krebszellen transportieren lassen.
Wie Borcluster Wirkstoffe durch Zellwände schleusen
Im Kern geht es um einen eleganten Trick aus der Chemie. Das Forschungsteam nutzt spezielle anorganische Moleküle, sogenannte Superchaotrope Borcluster. Diese können die sonst dichte Zellmembran vorübergehend durchlässig machen. „Wir koppeln diese Borcluster an ein Protein, also an unseren Wirkstoff“, sagt Hantschel. „Diese Cluster lagern sich an die Zellmembran an, machen sie für einen Moment dünner, der Wirkstoff passiert die Barriere und die Membran schließt sich wieder.“ In der Forschung wird dieser Mechanismus als „Local Membrane Thinning“ beschrieben. Für kleinere chemische Moleküle ist gezeigt worden, dass sich mit Hilfe der Borcluster Medikamente in Zellen schleusen lassen. CARAMEL geht nun den nächsten Schritt und überträgt dieses Prinzip auf große Proteinwirkstoffe.
Proteine – die besseren Krebsblocker
Der Aufwand lohnt sich, denn Proteine als Medikamente eröffnen neue Optionen. Anders als kleine chemische Moleküle können sie auch flache Oberflächen von Proteinen blockieren, auf denen viele krebstreibende Signalwege beruhen. „Sehr viele krebsauslösende Proteine haben keine tiefe Bindetasche, in die ein kleines Molekül passen würde“, so Hantschel. „Mit maßgeschneiderten Proteinen können wir solche Interaktionen viel gezielter stören – vorausgesetzt, wir können sie in die Zelle bringen.“ Moderne Methoden des Protein-Engineerings erlauben es, solche inhibitorischen Proteine in kurzer Zeit gegen zahlreiche Zielproteine zu entwerfen. In genetischen Studien ist oft gezeigt worden, dass Krebszellen sterben, wenn ein bestimmtes krebstreibendes Protein in der Zelle blockiert wird oder fehlt.
Besonders tödliches Krebsproblem im Fokus
Das Team konzentriert sich zunächst auf eine klinisch besonders drängende Situation: peritoneale Metastasen im Bauchraum. Die gehen häufig mit einer sehr schlechten Prognose einher. „Die meisten Menschen mit Krebs sterben nicht an ihrem Primärtumor, sondern an Metastasen“, erklärt Hantschel. „Peritoneale Metastasen sind ein besonders belastendes Beispiel: Die Überlebenszeit liegt oft nur bei wenigen Monaten, es gibt noch keine zielgerichteten Therapieoptionen.“ Derzeit bleibt häufig nur eine Kombination aus Operation und hochdosierter Chemotherapie, die direkt in den Bauchraum eingebracht wird. CARAMEL verfolgt hier einen anderen Ansatz: Proteinwirkstoffe, die mit Hilfe von Borclustern in die Tumorzellen im Bauchraum eingeschleust werden, sollen dort zentrale Schaltstellen der Krebszellen blockieren oder sie in den Zelltod treiben. Langfristig könnte die Technologie auch bei anderen Tumorarten wie Lungen-, Brust- oder Pankreaskarzinomen sowie bei Leukämien eingesetzt werden.
Krebszellen schaden, gesunde Zellen schonen
Das Projekt läuft über sechs Jahre. In dieser Zeit will das Team zunächst noch besser verstehen, wie die Borcluster Proteine durch die Zellmembran schleusen. Wenn das hinreichend verstanden ist, kann die Methode so verbessert werden, dass genug Wirkstoff in Krebszellen ankommt und gesunde Zellen möglichst verschont bleiben. Krebszellen unterscheiden sich in mehreren Punkten von gesunden Zellen und CARAMEL will diese Unterschiede gezielt nutzen. „Krebszellen haben eine etwas andere Oberflächenladung, und diese leichte ‚elektrische‘ Besonderheit führt dazu, dass die Wirkstoff Cluster eher in Tumorzellen hineingezogen werden als in gesundes Gewebe“, erklärt Hantschel.
Zusätzlich plant das Team einen zweiten Sicherheitsmechanismus: Die Transporter können mit Erkennungsproteinen ausgestattet werden. Diese docken bevorzugt an Rezeptoren an, die typisch für bestimmte Krebszellen sind und auf gesunden Zellen kaum vorkommen. Dadurch gelangt der Wirkstoff bevorzugt in jene Zellen, in denen er tatsächlich gebraucht wird und nicht in solche, die gesund funktionieren sollen.
Aufbruchstimmung in der Biomedizin
Hantschel und sein Team blicken mit großer Erwartung auf die Chancen, die CARAMEL eröffnet. „Es ist eine wahnsinnig spannende Zeit für die Biomedizin“, sagt er. „In den letzten 25 Jahren sind mehr als 100 neue zielgerichtete Krebsmedikamente entwickelt worden. Hinzu kommen mehrere Dutzend Antikörper, die in Tumorerkrankungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden.“ Neue Technologien, die das Immunsystem trainieren, Tumorzellen spezifisch anzugreifen, kommen hinzu. „Unser Projekt soll dazu beitragen, diese Entwicklung weiter voranzubringen“, so Hantschel. Die Perspektive ist klar: „Wir sind heute in der Lage, Tumoren genetisch sehr genau zu charakterisieren und zu sehen, welche Proteine mutiert sind und sich als Angriffspunkte eignen würden. Was uns oft noch fehlt, sind die passenden Medikamente, um diese Ziele zu treffen. Wenn es gelingt, Proteinwirkstoffe sicher in die Zelle zu bringen, können wir Therapien noch stärker personalisieren, Nebenwirkungen verringern und die Lebensqualität von Menschen mit Krebs weiter verbessern.“
