Forschung zu Darmkrebs-Biomarkern

Bei einer Darmspiegelung kann Krebs rechtzeitig entdeckt bzw. verhindert werden. Doch zu wenig Menschen nutzen die unbeliebte Untersuchung. Ein Test, der Menschen mit erhöhtem Risiko identifiziert, könnte Betroffenen die Notwendigkeit aufzeigen.

„Noch immer trifft die Diagnose Darmkrebs jedes Jahr fast 60.000 Menschen in Deutschland", sagt der Epidemiologe Prof. Dr. Hermann Brenner, der die Abteilung Klinische Krebsepidemiologie und Alternsforschung am Deutschen Krebsforschungszentrum leitet, einem Partner der Nationalen Dekade gegen Krebs. Der Forscher ist überzeugt: „Die Darmkrebs-Vorsorge könnte vermutungsweise viel effektiver und gezielter eingesetzt werden, wenn wir die Möglichkeit hätten, das persönliche Erkrankungsrisiko mit einem Biomarker einzuschätzen."

Risikoangepasste Früherkennung kann den Nutzen von Vorsorge optimieren

Dafür braucht es Testverfahren, mit denen das individuelle Erkrankungsrisiko möglichst zuverlässig bestimmt werden kann. Eine große Hoffnung in der Krebsmedizin sind Biomarker, die zur Früherkennung der Erkrankung herangezogen werden können, noch bevor sie in Erscheinung tritt. 

Forscherin pipettiert Blut aus einem Reagenzglas

Biomarker sind Veränderungen im Körper, die man messen kann und die mit einer Krankheit einhergehen. Biomarker, die sich im Blut finden, können so z.B. schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt Hinweise auf eine mögliche Erkrankung geben, ohne den Betroffenen mit einem allzu großen Eingriff zu belasten. 

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Was sind Biomarker?

Das sind biologische Messwerte, die z.B. mit dem Auftreten einer Erkrankung einhergehen oder Auskunft über deren zu erwartenden Verlauf geben können. Voraussetzung für einen guten Biomarker ist, dass er leicht messbar (z.B. sich im Blut finden lässt). Zudem muss er zuverlässig in seiner Aussage sein.

Krebsforschende suchen nach solchen körperlich messbaren Veränderungen, die möglichst verlässlich eine beginnende Erkrankung anzeigen können und somit als Biomarker taugen. Könnte man einen solchen Messwert identifizieren, wäre es mit einem einfachen Bluttest möglich, Menschen mit Krebs frühzeitig zu entdecken und zu behandeln. Es gibt auch Biomarker, die z.B. den Verlauf einer Krankheit mit großer Wahrscheinlichkeit vorhersagen können oder ob eine bestimmte Therapie bei einem Betroffenen vermutlich wirken wird. 

Ein Team um Prof. Dr. Hermann Brenner hat nun ein vielversprechendes Verfahren untersucht, mit dem sich anhand der Bestimmung von sieben Mikro-RNAs (miRNAs) im Blut das individuelle Risiko einer Person für eine Darmkrebserkrankung ermitteln lassen könnte. Bei der Prüfung der Verlässlichkeit ihres neuen Biomarkers kamen sie zu dem Ergebnis: Die Vorhersage anhand des Biomarkers Mikro-RNA gelingt besser als herkömmlichen Methoden – und das bereits viele Jahre vor der Diagnose.

Was sind Mikro-RNAs und was haben sie mit Krebs zu tun?

Krebszellen versuchen sich der Kontrolle des Körpers zu entziehen. Sie unterliegen vielfältigen Veränderungen und weichen vom normalen Zellverhalten ab. Das wird ihnen beispielsweise durch entstandene Mutationen auf ihrer DNA ermöglicht, die dazu führen, dass in ihnen Proteine im falschen Verhältnis oder Maß produziert werden. Meist sind das Proteine, die an Wachstumsprozessen der Zelle beteiligt sind und die den Krebszellen dadurch ihr unbegrenztes Wachstum ermöglichen.

Proteine – die Arbeiter der Zelle

Jede Körperzelle enthält in ihrem Zellkern im Wesentlichen den gleichen, durch die DNA festgelegten Bauplan – den genetischen Code. Dass dennoch Zellen mit unterschiedlichen Eigenschaften entstehen, kommt dadurch zustande, dass in jeder Zelle ein spezifisches Repertoire an Proteinen produziert wird.

In jeder Zelle werden bestimmte DNA-Abschnitte abgelesen und daraus die benötigten Proteine (z.B. Enzyme) produziert. Die Proteine sind die Arbeiter im Stoffwechsel, sie bestimmen, wie sich eine Zelle verhält, beispielsweise wie oft diese sich teilt.

Wie Mutationen zu Veränderungen des Zellverhaltens führen können

Die Grundbausteine der DNA sind vier verschiedene Nukleotide, die sich in einem Bestandteil, ihrer Base, unterscheiden. Aus der Abfolge der verschiedenen Nukleotidbasen ergibt sich der Bauplan für ein bestimmtes Gen-Produkt, z.B. ein Protein. Abschnitte der DNA, die für ein Protein codieren, nennt man ein Gen.

Je drei aufeinander folgende Nukleotidbasen stehen für eine Aminosäure. Aminosäuren sind wiederum die Bausteine der Proteine. So ergibt sich aus der Basensequenz die Abfolge von Aminosäuren, aus denen die Zelle ein benötigtes Protein bilden kann.

Bei einer Mutation kann jedoch die Basenabfolge verändert werden. Das kann die Information verfälschen und führt zu Veränderungen bei der Proteinproduktion und damit zu einem abnormalen Verhalten einer Zelle.  

Normalerweise werden Proteine nach einem streng kontrollierten Prozess hergestellt, der mit dem Freischalten und Ablesen der dafür bestimmten Gen-Abschnitte beginnt. Mikro-RNAs kommt dabei eine wichtige Rolle bei der Steuerung zu, sie beeinflussen, welche Gene abgelesen und umgesetzt werden. Sie können die Übersetzung der Geninformation in Proteine erschweren, völlig verhindern oder auch erleichtern.

Damit sind sie für die Feinabstimmung der Proteinproduktion zuständig und regulieren so grundlegende biologische Prozesse wie die Entwicklung, Spezialisierung, Teilungsrate und den vorprogrammierten Tod einer Zelle, der im Normalfall nach einer gewissen Teilungsrate automatisch ausgelöst wird. All diese Prozesse sind bei Krebszellen gestört.

Daraus ergab sich die Hypothese, dass durch den Nachweis bestimmter miRNAs in einer Blutprobe anzeigen lassen könnte, ob sich irgendwo im Körper Krebs entwickelt. Da viele miRNAs ins Blut abgegeben werden und sie sich somit gut erfassen lassen, würde sie das zudem tauglich als Biomarker machen.

Vorgehen der DKFZ-Forschenden

Brenner und sein Team wählten zunächst 41 verdächtige miRNA-Kandidaten anhand der Literatur und eigener Vorarbeiten aus. Auf diese testeten sie das Blutserum von Teilnehmenden der ESTHER-Studie. ESTHER ist eine große Längsschnittstudie, die das Team seit dem Jahr 2000 in enger Kooperation mit dem Krebsregister Saarland durchführt. Insgesamt 198 der fast 10.000 ESTHER-Teilnehmenden waren innerhalb von 14 Jahren nach der Blutentnahme an Darmkrebs erkrankt. Das Team um Brenner konnte ihr Blut nachträglich noch untersuchen, da dieses in einer Biodatenbank gespeichert worden war. Sie identifizierten sieben miRNAs, die sich schon viele Jahre vor der Diagnose auffällig im Blut der später Erkrankten zeigten – nicht jedoch bei den krebsfrei gebliebenen Teilnehmenden. Sie ermittelten daraus einen Risikoscore, also welches miRNA-Muster mit welchem Risiko für eine spätere Erkrankung einhergeht.

Um zu evaluieren, wie verlässlich ihr neues Verfahren ist, verglichen die Forschenden es zum einen mit dem bisher aussagekräftigsten genetischen Risikoscore, der auf 140 so genannten Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl.: Single Nucleotide Polymorphism, kurz SNP) basiert. Hierfür wird die Anzahl der veränderten Basenabfolgen (Mutationen) der DNA ermittelt (s. Aufklappbarer Text mit Zusatz-Infos). Des Weiteren glichen sie die Aussagekraft ihrer Methode ab mit einem Lebensstil-basierten Risikoprofil, das unter anderem Rauchverhalten, Körpergewicht oder den Grad der körperlichen Aktivität berücksichtigt. Dabei zeigte sich, dass die Messung der miRNA das individuelle Erkrankungsrisiko weitaus besser voraussagen konnte als die beiden anderen Verfahren.

"Die Bestimmung von miRNA-Konzentrationen könnte ein vielversprechender Ansatz sein, das individuelle Darmkrebsrisiko besser abzuschätzen als das mit bisher verfügbaren Methoden möglich war. Wenn sich die Vorhersagekraft in unabhängigen Studien mit langer Laufzeit bestätigen lässt, hätten wir einen aussagekräftigen Biomarker zur Verfügung, der die Darmkrebsvorsorge entscheidend verbessern könnte", resümiert Studienleiter Hermann Brenner.

Die Original-Studie (englisch)

WEITERE INFORMATIONEN

Krebsregister und ihr Nutzen für die Forschung
Biodatenbanken und ihr Nutzen für die Forschung