Den individuellen Rückfall vorhersagen

Rückfälle bei Krebserkrankungen sind eine häufige Todesursache. Das Forschungsprojekt SMART-CARE möchte Massenspektrometrie, Big Data, dynamische Modellierung und KI verbinden und anhand von Biomarkern individuelle Krankheitsverläufe vorhersagen.

Wenn es nach Krebserkrankungen zu einem Rückfall kommt, steigt das Sterberisiko enorm an. Das Rückfallrisiko ist individuell verschieden, daher ist es wichtig, die Dynamik der jeweiligen Tumorentwicklung zu verstehen.

Krebszellen unterscheiden sich in ihrem Verhalten von gesunden Zellen - sie entziehen sich der körpereigenen Kontrolle und können dadurch u.a. ungehindert wachsen. Wie sie das tun, ist noch nicht in allen Einzelheiten bekannt. Man weiß jedoch, dass Tumorzellen beispielsweise „Fehler“ in ihrem Erbgut (Genom) haben. Diese Veränderungen zeigen sich bei Analyse der Tumor-DNA im Vergleich mit gesunden Zellen eines Patienten.

Forscher beschriftet Proben

Bei SMART-CARE werden zahlreiche Proben von Gewebe, Blut oder Nervenwasser analysiert.

DKFZ

Doch eine Genveränderung sagt noch nichts darüber aus, wie stark das jeweilige Gen auch aktiv ist, wie stark also die fehlerhafte Information auf Zellebene umgesetzt wird. Hier kommen die Proteine einer Zelle (das Proteom) ins Spiel. Proteine lesen die genetische Information in der Zelle ab und setzen sie in vielfältige Prozesse um. Sie wandeln beispielsweise Stoffwechselprodukte ineinander um und sorgen so für das Wachstum und die optimale Versorgung der Zelle. In Krebszellen können bestimmte Proteine in größerer oder geringerer Menge vorhanden sein als in gesunden Körperzellen. Davon abhängig ändert sich die Zusammensetzung der Stoffwechselprodukte der Krebszelle (das Metabolom).

Solche charakteristischen biologischen Merkmale im Körper eines Menschen, die Auskunft über krankhafte Veränderungen geben können, nennt man Biomarker. Sie charakterisieren eine Krebserkrankung genauer, als es die bislang übliche Untersuchung von Gewebeschnitten (histopathologische Diagnose) erlaubt. Denn auch Patienten mit derselben histopathologischen Diagnose können einen sehr unterschiedlichen Krankheitsverlauf zeigen, sodass man aus dieser Information allein keinen Hinweis auf die individuell beste Therapie ableiten kann.

Tumorverhalten

Durch die Analyse von Genom, Proteom und Metabolom („omics-Technologien“) können dagegen die individuellen Veränderungen von Krebszellen sichtbar gemacht werden.

Forscherin zeigt auf Bildschirm mit Analysekurve

SMART-CARE kombiniert verschiedene Techniken und Verfahren, um die Proben auszuwerten.

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Die genaue Kenntnis darüber, welche Stoffwechselwege eine Krebszelle beispielsweise nutzt, um zu wachsen und sich der körpereigenen Kontrolle zu entziehen, ermöglicht es, in Zukunft neue, auf die individuellen Veränderungen eines Tumors zugeschnittene Behandlungsstrategien zu entwickeln (personalisierte oder stratifizierte Therapie), d.h. den Tumor genau an der entscheidenden Stelle anzugreifen.

Des Weiteren können solche Veränderungen Aufschluss darüber geben, wie aggressiv ein Tumor ist und wie wahrscheinlich es ist, dass er trotz zunächst erfolgreicher Behandlung zurückkehrt. Dies kann dem Arzt Hinweise darauf geben, wie dieser Patient optimal behandelt werden kann – beispielsweise durch die Wahl einer aggressiveren Therapieform oder durch eine zusätzliche Chemotherapie – um die Rückfallwahrscheinlichkeit zu senken.

Um später gezielt bei jedem Patienten nach solchen Biomarkern suchen zu können, muss man zunächst einmal erforschen, wonach man in der Praxis suchen muss. Bislang sind zum Beispiel nur recht wenige Proteine bekannt, die sich bei bestimmten Krebsarten typischerweise verändern.

Massenspektrometrie

Im Heidelberger Projekt SMART-Care („A Systems Medicine Approach to Stratification of Cancer Recurrence“) wollen Forscherinnen und Forscher nun genau solche typischen Veränderungen bei Krebspatienten aufdecken, mit denen sich eine Rückfallwahrscheinlichkeit vorhersagen lässt. SMART-CARE fokussiert dabei auf Proteine und Stoffwechselprodukte, die sie in zahlreichen Proben von Gewebe, Blut oder Nervenwasser mithilfe der Massenspektrometrie analysieren. In diesem Verfahren werden die Biomoleküle (u.a. die Proteine) aus den Proben der Patienten elektrisch geladen und in einem elektrischen Feld nach ihren Massen getrennt. So können die in den Zellen enthaltenen Bestandteile bestimmt werden. Der große Vorteil dieses Verfahrens ist, dass u.a. viele Proteine auf einmal, genauer und quantitativ analysiert werden können, als es mit bislang eingesetzten Methoden der Fall war.

Ansicht Massenspektrometer

Hochauflösende Massenspektrometer wie dieses gehören zur technischen Ausstattung im Projekt SMART-CARE.

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Im Abgleich mit den klinischen Daten der untersuchten Patienten wird dann nach Mustern gesucht: Zeigen Betroffene, die einen Rückfall erleiden, typische Abweichungen in Proteom und Metabolom? Sind diese Veränderungen bereits in einem früheren Erkrankungsstadium vorhanden? Kann man daraus eine Prognose für die Rückfallwahrscheinlichkeit ableiten? Dies sind die Fragen, die die Forscher für vier bedeutende Krebsarten (Blutkrebs, Lungenkarzinomen, Gehirntumoren, Sarkomen) beispielhaft beantworten möchten. Um die Vielzahl an Probenergebnissen zu vergleichen und charakteristische Veränderungen herauszufiltern, setzt SMART-CARE Künstliche Intelligenz (KI) ein und verknüpft dies mit der Entwicklung von mathematischen Modellen, um Unterschiede in der Dynamik des Krankheitsverlaufs vorherzusagen.

Für den Einsatz der Massenspektrometrie in der klinischen Forschung gibt es bisher logistische und technische Hürden. Die Bereitstellung der Proben, Analyse und Datenabgleich sowie eine passgenaue IT-Infrastruktur bedeuten große Herausforderungen in der Praxis. SMART-CARE hat daher auch zum Ziel, Infrastrukturen für den Einsatz des Verfahrens in der klinischen Forschung zu schaffen. Mediziner, Massenspektrometriker, Informatiker und Datenwissenschaftler arbeiten in diesem Projekt zusammen, um standardisierte Arbeitsabläufe von der Probengewinnung bis zum Datenmanagement zu etablieren.

SMART-CARE ist einer der vier Forschungskerne, die im Rahmen der Initiative „Forschungskerne für Massenspektrometrie in der Systemmedizin“ vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) zunächst für drei Jahre gefördert werden. Ziel ist, Voraussetzungen für eine breitere Nutzung und Bereitstellung innovativer massenspektrometrischer Verfahren in der Medizin zu schaffen. Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), Partner der Nationalen Dekade gegen Krebs, das Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD), die Universität Heidelberg, das Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL), Thoraxklinik Heidelberg und die Hochschule Mannheim bündeln hier ihre klinische, technologische und computergestützte Expertise.